“La crítica más grosera es que tanto genes como ambiente son necesarios para cualquier rasgo. Si no hay un entorno, ningún organismo puede desarrollar ningún fenotipo. De la misma forma, sin una constitución genética, no existiría un organismo. Es obvio que preguntar si un rasgo es debido a los genes o al ambiente (i.e., es innato o adquirido) no tiene sentido. Sin ambos, no existiría ningún rasgo. Ninguno es autosuficiente. Sin embargo, sí tiene sentido preguntarse la contribución relativa de las diferencias genéticas y las diferencias ambientales a la variabilidad de un fenotipo” (Mc Clearn 1964, p167)
Distintos autores consideran como trastornos genéticos a los defectos genéticos causados por un sólo gen (p.e.,Huntington), aberraciones cromosómicas (p.e., sdme Down), malformaciones congénitas (p.e., espina bífida) y otras enfermedades a las cuales contribuyen los genes. Esta interpretación es la causa de numerosos malentendidos que tienen repercusiones directas en la investigación y los tratamientos
UNA CONDICIÓN CLÍNICA GENÉTICA NO ES MÁS REAL QUE UN CUADRO DE ORIGEN AMBIENTAL
El primer aspecto que debe quedar claro es que el hecho de que una entidad clínica sea "genética" no conlleva que sea patológica. De esta manera, si la condición de ser zurdo, rubio, alto, homosexual, inteligente, agresivo, u obeso, se hereda en mayor o menor medida, esto no conlleva que la condición sea más o menos patológica, ni más o menos real. Un rasgo o una condición clínica es o no morbosa en función del concepto de enfermedad utilizado por un comité de expertos y que en la actualidad no es uniforme (alteraciones fisiopatológicas, pérdida de años de vida, discapacidad, pérdida de oportunidades, etc). Que esta condición sea genética. ambiental, o mixta, es secundario.
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| Diferentes definiciones de enfermedad |
El TDAH ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA PORQUE TIENE UNA ALTA HEREDABILIDAD
El conjunto de estudios publicados nos muestra que el TDAH tiene una elevada heredabilidad (75%). Es parecida a la esquizofrenia, bastante menos que la altura (>90%), y bastante máyor que el número de ojos por persona (cercano al 0%). El problema es saber qué significan esta cifras.
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| La heredabilidad media del TDAH es del 75% (Faraone 2006) |
Esto es importante porque con demasiada frecuencia leemos artículos que equiparan la alta heredabilidad de un proceso con afirmaciones del tipo "el TDAH es una enfermedad genética", "eres obeso debido a tus genes" o "son tus genes los que te hacen inteligente, obeso o TDAH". Demuestra un profundo desconocimiento del significado de la estimación de la heredabilidad por parte de la comunidad médica y, sobretodo, de lo que NO significa.
El desbarajuste principal se produce al confundir el término heredable (magnitud de un rasgo que se transmite) por el concepto estadístico de la heredabilidad (proporción del rasgo fenotípico, que depende de las diferencias genéticas en los individuos de una población).
Como la heredabilidad no se puede observar o conocer directamente, se realiza una estimación a partir de análisis estadísticos complejos. Sin embargo, todavía hoy se discute si es posible separar las causas genéticas de las ambientales y estimar cuantitativamente la influencia genética sobre las diferencias fenotípicas de rasgos específicos.
Como la heredabilidad no se puede observar o conocer directamente, se realiza una estimación a partir de análisis estadísticos complejos. Sin embargo, todavía hoy se discute si es posible separar las causas genéticas de las ambientales y estimar cuantitativamente la influencia genética sobre las diferencias fenotípicas de rasgos específicos.
De esta forma, la heredabilidad (h2) es la proporción de las diferencias en un fenotipo (e.g., altura, CI, orientación sexual, TDAH) que se pueden atribuir a las diferencias genéticas de los individuos de una población determinada. No se refiere a la magnitud de control genético de un fenotipo. En otras palabras, estima el grado en que las diferencias genéticas contribuyen a las diferencias en un fenotipo.
h2 = var G/ var F (varianza genotipos/varianza fenotipos)
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| Gráficas como estas confunden heredabilidad con "explicado por los genes" |
¿Qué quiere decir alta heredabilidad (h2 ~ 100%)?
Casi toda la varianza del fenotipo del rasgo (las diferencias en la apariencia del rasgo entre individuos) en una población determinada correlaciona con las diferencias en los genotipos y no con las diferencias de los ambientes.
Decimos correlaciona y no causa, porque no nos permite estimar si la elevada heredabilidad proviende de una baja sensibilidad del rasgo a cambios en el ambiente (e.g., la presencia de un defecto en el cromosoma 4 va a determinar la presencia de enfermedad de Huntington independientemente del ambiente) o de un ambiente muy similar en lo que respecta a las condiciones que son relevantes para el rasgo (si todo el mundo consumiera dietas hipercalóricas, la presencia del fenotipo obesidad -IMC>30- principalmente dependería de las diferencias en los genotipos).
¿Qué significa baja heredabilidad (h2 ~ 0%)?
Casi todas las diferencias en la apariencia de un rasgo se deben, o mejor dicho, correlacionan con diferencias en el entorno. Las diferencias genéticas de esa población en concreto apenas contribuyen a las diferencias de la apariencia de la expresión de ese rasgo.
El ejemplo clásico son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos o el número de dedos en los seres humano se deben a factores ambientales. Estos es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos o dedos que tiene la población, debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos y brazos debido a causas ambientales (tales como accidentes, enfermedades, etc). La heredabilidad es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.
El ejemplo clásico son los fenotipos compartidos por todos los miembros de una población o rasgos monomórficos. Básicamente, toda la diferencia (varianza) en el número de ojos o el número de dedos en los seres humano se deben a factores ambientales. Estos es así porque existen poquísimos cambios genéticos que modifiquen el número de ojos o dedos que tiene la población, debido a que existe una elevada selección en su contra, pero las personas pierden ojos y brazos debido a causas ambientales (tales como accidentes, enfermedades, etc). La heredabilidad es cercana a cero, pero el control genético del fenotipo es prácticamente absoluto.
No obstante, la literatura científica sobre el TDAH y otras condiciones mentales y físicas está llena de asunciones erróneas y equívocos al tratar sobre el significado de la heredabilidad (Los 6 grandes errores al interpretar la heredabilida, TDAH, Genes y Ambiente: Errores en el New York Times, Ejemplos de errores sobre la heredabilidad del TDAH en la literatura especializada).
Las 6 características principales acerca de la heredabilidad son:
- la heredabilidad no mide la contribución de genes y ambiente al fenotipo de un individuo
- la heredabilidad estima la contribución de genes y ambientes a las diferencias de la medida de un fenotipo entorno a la media de una población determinada
- la heredabilidad no dice nada acerca de las causas de las diferencias entre poblaciones
- la heredabilidad se refiere a la contribución de la genética a la varianza dentro de una población y en un ambiente específico concreto
- la heredabilidad asume que los fenotipos estan influidos de modo aditivo
- la heredabilidad no refleja causalidad genética
¿EL TDAH ES UNA ENFERMEDAD GENÉTICA O AMBIENTAL?
El debate innato vs adquirido, o genético vs ambiental, i.e., nature vs nurture, es la fuente de muchos errores acerca de la heredabilidad del TDAH y otras entidades físicas o mentales.
Algunos autores han enfocado la clasificación de las enfermedades (físicas o mentales) según su predilección por la genética. De esta forma, consideran como trastornos genéticos a los defectos genéticos causados por un sólo gen (p.e.,Huntington, sdme Marfan, neurofibromatosis, fenilcetonuria), aberraciones cromosómicas (p.e., sdme Down, sdme Turner), malformaciones congénitas (p.e., espina bífida, labio leporino) y otras enfermedades a las cuales contribuyen los genes. Esta definición presenta algunos inconvenientes (McKeown 1988):
El debate innato vs adquirido, o genético vs ambiental, i.e., nature vs nurture, es la fuente de muchos errores acerca de la heredabilidad del TDAH y otras entidades físicas o mentales.
Algunos autores han enfocado la clasificación de las enfermedades (físicas o mentales) según su predilección por la genética. De esta forma, consideran como trastornos genéticos a los defectos genéticos causados por un sólo gen (p.e.,Huntington, sdme Marfan, neurofibromatosis, fenilcetonuria), aberraciones cromosómicas (p.e., sdme Down, sdme Turner), malformaciones congénitas (p.e., espina bífida, labio leporino) y otras enfermedades a las cuales contribuyen los genes. Esta definición presenta algunos inconvenientes (McKeown 1988):
- Agrupa anormalidades en las cuales los genes son requisitos a la vez necesarios y suficientes (defectos causados por un solo gen y las alteraciones cromosómicas) con otras en las cuales son sólo requisito necesario. Las malformaciones comunes, y la mayoría de "otras enfermedades" (esquizofrenia, artritis reumatoide, coronariopatías y otras por el estilo), no son determinadas desde el momento de la fecundación sino que son determinadas en gran parte por otras influencias antes y después del nacimiento.
- Dado que existen variaciones en la susceptibilidad a todas las enfermedades, cabe argüir que existe un componente genético en la etiolgía de todas las enfermedades.
- Desde el punto de vista pragmático, la utilidad de la observación de que hay un fuerte componente genético en la etiología de una enfermedad no determinada en el momento de la fecundación importa menos que la posibilidad de controlar las influencias ambientales. Esto es claro en condiciones clínicas como la obesidad (la obesidad como enfermedad: pros y contras) pero también en enfermedades como las infecciosas. Por ejemplo, el componente genético es fuerte en la tuberculosis, enfermedad a la que algunas personas son genéticamente mucho más propensas que otras y en algunas poblaciones y entornos su heredabilidad puede superar el 50% (Cobat 2010, Abel 2014). A pesar de ello la enfermedad disminuyó principalmente debido a medidas ambientales: se redujo la exposición a la infección, a la vez que la mejora de la nutrición incrementaba la resistencia. La fuerza del componente genético en la etiología de las enfermedades nos dice poco acerca de si pueden tratarse y los medios de controlarlas.
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| A pesar de un elevado nivel de exposición sostenida, una proporción sustancial de sujetos (10-20%) no se infectó, y por lo tanto nunca desarrolló la enfermedad (Abel 2014) |
Con frecuencia leemos sobre los genes de los trastornos mentales u otras enfermedades. Incluso se habla de "genes gay", "genes del abuso sexual", "genes asesinos", ... El aspecto esencial a recordar es que los genes producen proteinas, no conductas. El trayecto biológico desde unas proteinas alteradas a una conducta compleja es enorme.
De esta manera, aunque los estudios han detectado cientos de variantes genéticas asociadas a enfermedades humanas complejas, la mayoría de ellas sólo confieren un pequeño aumento de riesgo de padecer la enfermedad (Nature 2009).
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| Modelo simplista, del gen a la conducta |
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| Modelo algo más complejo de los genes a la conducta (ansiedad) |
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| Uno de los modelos del TDAH, de los genes a las conductas |
En el caso del TDAH, numerosos laboratorios han descrito docenas de genes candidatos que han mostrado asociaciones significativas a la presencia de síntomas característicos. La mala noticia es que los otros grupos de investigadores no encuentran las mismas localizaciones. Este problema de la replicabilidad de los hallazgos, es uno de los contratiempos actuales más graves en todas las ciencias. Pero lo más decepcionante es que los pocos hallazgos repetidos (DAT1, DRD4, DRD5, 5HTT, HTR1B, and SNAP25) tienen un tamaño del efecto muy pequeño (sólo un porcentaje pequeño de la varianza en el fenotipo se explica por la varianza en los genotipos) y además no son específicos (estas variantes genéticas anómalas están presentes en otros trastornos mentales y físicos). La mayoría de los autores concluyen que esto probablemente significa que hay muchos genes que contribuyen al TDAH, y la mayoría de ellos tienen un efecto muy pequeño (Smalley 2008).
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| Ejemplos de la heredabilidad de distintos rasgos psicológicos y trastornos mentales |
CONCLUSIONES DE EL TDAH COMO UNA ENFERMEDAD GENÉTICA
En un enfoque práctico de la etiología de un trastorno, donde el objeto es encontrar el mejor medio de controlar las enfermedades, la distinción más fundamental que puede hacerse entre las enfermedades depende de si son determinadas en el momento de la fecundación. Para las dolencias graves e intratables, a menos que llegue un tiempo en que los genes defectuosos puedan sustituirse, las únicas soluciones completas serían la evitación selectiva de la concepción o la eliminación selectiva durante el embarazo por medio del aborto.
En contraste con ello, las enfermedades que no son inevitables desde la fecundación podrían prevenirse si fuera posible controlar las influencias ambientales (incluidas las del comportamiento) que también se requieren para su manifestación (p.e., tabaquismo). Esta conclusión no pasa por alto la importancia de los genes en tales enfermedades: si el componente ambiental está presente, la frecuencia de una enfermedad es determinada por la constitución genética de la población. Sin embargo, la mayoría de las personas sólo resultan afectadas en el ambiente propicio (p.e., la obesidad de las poblaciones en ambientes con exceso de alimentos hipercalóricos). Esto ocurre tanto en trastornos mentales como en las enfermedades infecciosas, tanto en el cáncer de pulmón y la cirrosis como en el cólera y la poliomielitis.
Personalmente estoy aliviado por el hecho de que no existe "el gen del TDAH", es decir un gen que predisponga de manera robusta al TDAH. O puestos al caso, de que tampoco exista el gen de la depresión o el trastorno bipolar. Una causa genética específica del trastorno junto a la posibilidad de desarrollar un test prenatal para localizarla, podría facilitar la recomendación por parte de la sociedad y los médicos de la interrupción del embarazo por medio del aborto, como se hace a día de hoy con el sdme de Down (aunque en mi practica diaria no suelo escuchar a estos padres desear no haber tenido este "tipo de hijos"). A nadie le gusta tener un hijo con una enfermedad que afecta a sus oportunidades académicas y emocionales en la vida, pero no estoy muy convencido de que un mundo sin TDAH fuera un mundo mejor ...
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